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發現新的煙酰胺腺嘌呤-RNA去帽酶

   日期:2020-01-02     來源:BioArt    瀏覽:315    評論:0    
核心提示:2019年12月24日,日內瓦大學分子生物學系Ramesh Pillai組的烏皓、李靈運、陳冠鳴等研究人員在Cell Reports雜志上發表了題為Decapping Enzyme NUDT12 Partners with BLMH for Cytoplasmic Surveillance of NAD-Capped RNAs 的研究成果。發現了新的NAD-RNA的去帽酶NUDT12。與DXO不同的是,NUDT12通過水解煙酰胺腺嘌呤二磷酸的磷酸鍵,從而移除煙酰胺帽子結構。
 在真核生物中,RNA聚合酶II參與轉錄的RNA分子在其轉錄過程中,會在5’端進行帶帽修飾,通過三磷酸鍵連接一個7位甲基化的鳥嘌呤(m7G)。這種m7G 帽子結構早在40多年前就被科學家們解析,并發現其在RNA剪接、出核及維持RNA穩定等各個環節都發揮著重要的作用【1】。長期以來,這種m7G帽子結構被認為是真核生物唯一的帶帽形式。然而,隨著檢測技術靈敏度的提高,在最近的十年中,其它類型的RNA“帽子”結構開始被科學家們發現。

在眾多非m7G帽子結構中,首先被人們發現的是煙酰胺腺嘌呤 (NAD)帽子結構。它在2009年首次從大腸桿菌RNA中發現【2】,后來陸續在酵母、細胞系、植物和小鼠組織中被檢測到【3-7】。與m7G帽子結構的轉錄后修飾不同的是,NAD帽子是隨同RNA轉錄同時進行的【7】。在轉錄起始的時候,用NAD代替了經典的核糖核酸。NAD-RNA在細胞中的含量極其微少,僅為m7G-RNA的千分之一左右,且能夠發生RNA剪接和多聚腺苷化等RNA合成的事件【5,6】。然而NAD-RNA的分布和功能至今仍然未知。

 

在RNA的降解過程中,RNA去帽是其必備的過程。在m7G-RNA的降解過程中,DCP2是其去帽酶【8】。DCP2通過水解m7G三磷酸中的磷酸鍵,解離5’端單磷酸RNA。這種解除帽子結構的單磷酸RNA隨后會被核酸外切酶XRN1水解。對于NAD-RNA的去帽酶,人們的認知還較少。在2017年,有研究小組發現在真核生物的細胞核內,DXO可以通過水解整個NAD來完成NAD-RNA的脫帽5。但研究同時指出,并非所有NAD-RNA都可以通過這一方式脫帽。且由于NAD-RNA存在出核的可能性,其在細胞質內的監管機制尚不為人所知。

 

2019年12月24日,日內瓦大學分子生物學系Ramesh Pillai組的烏皓李靈運陳冠鳴等研究人員在Cell Reports雜志上發表了題為Decapping Enzyme NUDT12 Partners with BLMH for Cytoplasmic Surveillance of NAD-Capped RNAs 的研究成果。發現了新的NAD-RNA的去帽酶NUDT12。與DXO不同的是,NUDT12通過水解煙酰胺腺嘌呤二磷酸的磷酸鍵,從而移除煙酰胺帽子結構。

1

 

研究發現,NUDT12定位于細胞質中的一種未知的granule結構中,并且是以同源二聚體的形式存在。這種同源二聚作用對于其穩定性和催化活性都是至關重要的。并且發現了其相互作用蛋白BLMH。BLMH通過與NUDT12二聚體形成異源十二聚體的形式控制NUDT12的定位從而參與到NUDT12的功能當中。本研究同時解析了人源NUDT12的分子結構,對解析NUDT12的去帽功能進行了進一步的詳盡闡述。最后,本研究通過基因敲除技術,構建了NUDT12敲除小鼠模型。RNA測序表明,在NUDT12敲除小鼠的肝臟中,per1, per2, per3等生物鐘相關基因上調,提示NUDT12對NAD-RNA的去帽作用對肝臟中的生物鐘具有緊密的調節作用。

2

 

本研究通過分子生物學、生物化學、結構生物學以及基因敲除等技術從多方位的闡述了新的細胞質中的NAD-RNA去帽酶NUDT12,為了解NAD-RNA的生物合成與降解極其功能提供了更多的理論基礎。

制版人:珂

 

參考文獻


1. Sonenberg, N., Rupprecht, K.M., Hecht, S.M., and Shatkin, A.J. (1979). Eukaryotic mRNA cap binding protein: purification by affinity chromatography on sepharose-coupled m7GDP. Proc Natl Acad Sci U S A 76, 4345-4349.
2. Chen, Y.G., Kowtoniuk, W.E., Agarwal, I., Shen, Y., and Liu, D.R. (2009). LC/MS analysis of cellular RNA reveals NAD-linked RNA. Nat Chem Biol 5, 879-881.
3. Cahova, H., Winz, M.L., Hofer, K., Nubel, G., and Jaschke, A. (2015). NAD captureSeq indicates NAD as a bacterial cap for a subset of regulatory RNAs. Nature 519, 374-377.
4. Walters, R.W., Matheny, T., Mizoue, L.S., Rao, B.S., Muhlrad, D., and Parker, R. (2017). Identification of NAD+ capped mRNAs in Saccharomyces cerevisiae. Proc Natl Acad Sci U S A 114, 480-485.
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6. Zhang, H., Zhong, H., Zhang, S., Shao, X., Ni, M., Cai, Z., Chen, X., and Xia, Y. (2019). NAD tagSeq reveals that NAD(+)-capped RNAs are mostly produced from a large number of protein-coding genes in Arabidopsis. Proc Natl Acad Sci U S A 116, 12072-12077.
7. Bird, J.G., Basu, U., Kuster, D., Ramachandran, A., Grudzien-Nogalska, E., Towheed, A., Wallace, D.C., Kiledjian, M., Temiakov, D., Patel, S.S., et al. (2018). Highly efficient 5' capping of mitochondrial RNA with NAD(+) and NADH by yeast and human mitochondrial RNA polymerase. Elife 7.
8. McLennan, A.G. (2006). The Nudix hydrolase superfamily. Cell Mol Life Sci 63, 123-143.
 
標簽: 煙酰胺腺嘌呤
 
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